死亡细胞两个细胞_自然两次:突变蛋白的设计给细胞治疗带来新的想法！

作者:布莱克资料来源:转变医疗网络

最近，来自华盛顿大学和旧金山加利福尼亚大学的生物工程师开发了一种从头开始设计的开关蛋白，它可以通过清晰的细胞信号而不是模糊的匹配信号在细胞中打开和关闭。这种开关可以用来编程活细胞，为合成生物学和细胞重编程开辟了一条新的途径。

死亡细胞两个细胞

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开关蛋白具有笼状结构，其工作方式类似于儿童喜欢的玩偶盒。然而，它的内部机制不是随机切换的。笼状结构由六种螺旋蛋白组成，其中一种是类似门锁的分子。根据其结构，它可以打开或关闭不同的功能单元，然后可以改变基因表达，改变细胞中分子的转运方向，降解特定蛋白质，或控制蛋白质结合相互作用。

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LOCKR蛋白示意图

交换系统依赖锁定正交笼-关键蛋白技术。这两篇论文联合发表在7月24日出版的《自然》杂志上。第一篇论文(“生物活性蛋白质开关的从头设计”)描述了开关系统设计背后的考虑因素:

“首先，因为许多残基的相互作用是相似的，在同一位置由分子间竞争和分子内竞争控制的系统中，两种状态之间编程自由能的差异比远程位置的变构激活更直接。其次，稳定的蛋白质框架具有可用于竞争性相互作用的延伸结合表面，这比仅在结合后才排序的框架更容易编程，也更不容易参与非目标相互作用。”

在这篇文章中，UW和UCSF的科学家通过转换三种不同的功能证明了LOCKR的强度和普遍性:促凋亡肽的结合，降解决定因子介导的蛋白质降解，以及通过核输出序列的蛋白质定位。

本文作者总结道:“LOCKR将基因转换技术的可编程性引入蛋白质领域。与天然蛋白质相互作用网络相比，它具有可调节性和灵活性，与纳米技术相比，它更容易实现生物编程。”从长远来看，环境敏感性和可转换功能的复杂领域不再属于天然存在的蛋白质。

在第二篇论文(“使用从头蛋白开关的模块化和可调谐生物反馈控制”)中，UW和UCSF科学家描述了他们如何使用LOCKR的即插即用特性来实现内源性信号通路和合成基因电路的反馈控制。

它们首先通过与酵母杂交信号途径中的内源性信号分子融合产生合成负反馈和正反馈。接下来，在合成基因电路上评估由LOCKR介导的反馈控制，以量化反馈控制电路的反馈能力和操作范围。

作者认为模块化在哺乳动物细胞中的应用将促进细胞治疗和生物技术的广泛应用。例如，LOCKR反馈控制可以通过调节合成受体的活性和内部信号动力学来改善CAR-T细胞治疗，或者限制代谢途径中有毒中间体的产生。通过设计蛋白质来控制细胞功能，一个新的生物学时代已经开始了。“正如集成电路正在推动计算机芯片产业的爆炸一样，这些多功能动态生物开关将很快能够精确控制活细胞的行为，并最终用于改善我们的健康状况。”

LOCKR开关在电池中组装后只有8纳米长。LOCKR不仅是人工合成的，而且不同于其他生物工程工具，包括最新的光遗传学和CRISPR技术。尽管它的前身是在自然界中发现的，然后再加工用于实验室、工业或医学，LOCKR是第一个完全由科学家构思和设计的分子工具。

细胞受到外部信号刺激后，会做出相应的反应。例如，他们利用自然细胞系统来调节基因表达或降解蛋白质。“细胞每时每刻都对环境做出反应。

甘兰和他的同事们开始创造一种与这些细胞系统互动的新方法。他们使用计算机来设计自组装蛋白质，这种蛋白质只有在添加特定的分子开关后才具有生物活性。

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酵母中LOCKR调节的蛋白质降解

通过对安装在酵母中的LOCKR的研究，研究人员已经证明基因工程酵母可以在设定的时间降解特定的蛋白质。通过重新设计分子开关，在人类细胞中观察到了同样的效果。

为了维持细胞的正常功能，细胞必须严格控制其生化过程。甚至基因的异常表达或错误折叠蛋白质的积累也会破坏细胞的功能，导致细胞死亡，甚至癌变。LOCKR为科学家提供了一种与活细胞相互作用的新方法，它可以为癌症、自身免疫性疾病和其他疾病的治疗提供新的思路。

LOCKR为单元编程开辟了一个新世界。在不久的将来，生物学和医学研究将不再局限于天然蛋白质，而是将取决于我们的想象力和创造力。

参考:

[1]采用全新蛋白质开关的模块化可调生物反馈控制。2019

DOI:10.1038/s41586-019-1425-7

[2]生物活性蛋白开关的全新设计。2019

DOI:10.1038/s41586-019-1432-8