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资料来源: 21新健康( Healthnews21 )原创作品
作者:唐唯珂
编辑:李欣夷
照片来源:图虫的创造力
在生物制药领域，细胞培养激素被称为“生命的血液”。
1882年，英国生理学家悉尼林格开发了盐溶液，这是首次使离体青蛙心脏跳动，实现了动物组织的体外培养。
Sydney Ringer，1835-1910
自发展以来，细胞培养基已经成为生物制药领域不可或缺的基础，只要需要细胞生产的生物制剂产品，细胞培养基就不可替代。 以无血清培养基为例，具有疫苗生产用无血清培养基的抗体、重组蛋白生产用无血清培养基； 细胞及基因治疗用无血清培养基； 原代细胞培养无血清培养基等。
目前，GIBCO、Merck、Hyclone等3家企业占无血清培养基世界大部分市场份额。
生物制剂生产用培养基、药理及基础医学研究用培养基主要培养原代细胞无血清，其开发技术障碍最大，干粉生产难度大，几乎依赖进口，且具有较强的顾客粘性。 如果国产产品代替进口，从运输供应时间和成本控制中获得竞争空间，将是可以突破的方向。
细胞培养基为什么重要？
细胞培养基是生物制药生产最重要的原材料之一。 其原材料主要为氨基酸、维生素、微量元素等，要求药用水平。
目前我国细胞培养基的原材料主要依赖于进口，如生物试剂公司Sigma等。 但由于进口周期长，储备需要3~6个月，更长的时间，通常国内企业提供少量药用水平的氨基酸。 大型制药企业根据特定抗体和重组蛋白自主开发无血清培养基配方，然后寻求有供给能力的培养基厂家进行代理生产的小型制药公司只能应用没有血清培养基的标准商业化产品，工艺性能无法优化。
健顺生物会长兼社长罗顺博士对21新健康记者说明了在生物制药领域经常使用的比喻。 培养基相当于奶粉，直接影响婴儿(生物药物)的健康成长。
抗体和重组蛋白的生产主要使用无血清、化学规定培养基，国内用户为生物制药企业，如三生国健、康弘药业、嘉和生物等生物药CDMO企业，如药明生物、澳大利亚康生物等。 但近30年来，无血清培养基的供应由于技术原因长期被海外供应商垄断，近年来这种状况逐渐被打破。
海外市场的长期垄断
在无血清培养基市场，3大海外大企业长期“称霸世界”。 三大培养基公司美国热腾飞( Thermofisher/Gibco )、美国默克( Merck/SAFC/JRH )、美国葛( ge health/hyclone )约占世界市场的90%份额。
三人都有成熟的研发和顾客体系，业务稳定性高。 并且，全世界细胞培养行业的现有结构多次通过收购合并形成，特别是Thermo Fisher收购了Hyclone，收购了lifetechnologies(gibco品牌)，然后把Hyclone卖给了GE。
附件
国外无血清培养基企业概述
Thermo Fisher
2003年Fisher Scientific收购了美国犹他州1960年代设立的Hyclone，2013年与Thermo Fisher Scientific合并的Life Technologies于2014年收购了Hyclone
Life Technologies旗下的gibco ( grandislandbiologicalcompany )于1962年成立于美国纽约州，主要生产化学成分定义的细胞培养基、无血清细胞培养基、基础细胞培养基、血清等产品，是世界上最大的细胞培养基供应商。
GE Healthcare
2014年GE Healthcare以10.6亿美元收购Thermo Fisher旗下的Hyclone细胞培养、基因调控和磁珠，相关业务于2013年营业收入在2.5亿美元左右。 Hyclone从为美国大学基础研究中的细胞培养开发出高品质的胎牛血清开始，目前产品为基础细胞培养基、无血清培养基、无蛋白培养基、一次性生物反应器等。
默克
Merck对细胞培养基业务投资相当大，2010年收购Millipore，2011年收购北京清大日科技有限公司(其主要业务为动物疫苗培养基)，2014年收购Sigma ( SAFC Bioscience )。 2005年，Sigma收购了JRH Biosciences，年收入在1.62亿美元左右，与旗下的SAFC Bioscience公司合并。
JRH Biosciences于1960年设立于美国堪萨斯州，2005年作为澳大利亚CSL公司的一部分销售给了Sigma Aldrich。 主要产品有基础培养基( DMEM、1640、MEM、m99 )、无血清培养基(适用于CHO细胞、杂交瘤细胞、昆虫细胞等)和各种血清产品(澳大利亚和新西兰产地)。
国产细胞培养基占优势吗？
近年来，细胞培养基的国产替代可以说是“小荷才露尖角”。
在人用、兽用疫苗行业，细胞培养基生产通常在基础培养基中添加10%左右的血清，GIBCO等外资企业占基础培养基和血清的主要市场份额，天杭生物、民海生物等国内企业占部分血清市场份额。
在抗体和重组蛋白领域，主要使用化学成分定义的培养基，GIBCO等外资企业占主要市场份额，健顺生物具有一定的市场份额。
在科研领域，主要由基础培养基、化学成分定义培养基和胎牛血清，GIBCO等外资企业占主要市场份额，天杭生物、民海生物等占科研用血清市场份额。 国内少数生物制药企业可以自主开发无血清细胞培养基，如三生国健、天广实等。
近年来，我国生物制药领域发展迅速，生物制药人才不仅从国外回到中国，还得到监督部门的支持。 此外，在保证产品质量的基础上，国内产品价格性能比更高(国内产品的平均价格为国外产品的三分之一左右)，并具备更快的运输时效，各种条件都为我国生物制药的发展提供了原动力。
近年来，我国生物制药企业发展迅速，第一家生物制药企业通常可获得数亿元，甚至数十亿元的融资。 对我国无血清培养基企业来说，现在明显是生物制药发展的窗口期，天天在地利人及其下，企业在临床前提供细胞株筛选和化学成分定义培养基定制开发，致力于提高顾客粘性，实现与顾客的共同发展。
罗顺博士对21位新健康记者说，细胞培养基之所以长期被美国垄断，是因为其规模化生产难以实现，主要难点是技术经验的限制和前期的巨大资金投入。 随着市场日新月异的变化，上市药物竞争逐渐成为生产技术效率与成本的比较。 目前，世界细胞培养基市场普遍存在着采购成本上升、供应链不稳定、技术支持和服务不足等重点。 健顺生物以规模化方面的突破为目标，2019年12月正式开工的细胞培养基生产基地二期工程已达数亿，建设用地78亩，预计2020年底全面竣工投产。
在实际的培养基采购过程中，美国的审核流程非常复杂，通常需要3~6个月的交货期。 时间成本极高。 健顺生物只需两周就能发货。 国产培养基在保证质量的基础上，突破规模化难题，具备自身优势的罗顺博士补充说。
另一方面，随着带量购买、一贯性评价的加深，细胞培养基市场也迎来了发展的新机遇。 各大制药企业在加强生物制药变革的要求下，将来对培养基的需求也将增大，在制药领域提高竞争效率，达到降低生产成本的目标。
目前，细胞培养基领域的全球年销售额达到60-70亿美元，尽管中国不到其十分之一，但预计到2030年中国将占世界份额的一半以上，整个市场的销售额都在扩大。 罗顺博士对21新健康记者说。
中国疫苗企业认识到血清生产疫苗的弊病，正在向无血清培养基的生产技术转移。 将来，在我国的疫苗生产领域，没有血清的培养基可能会取代血清。 应用无血清培养基可以降低疫苗企业的生产成本和分离纯化成本，提高疫苗产品的质量。
另外，无血清培养基由药政部门监督，更换无血清培养基需要更改注册和临床试验，对于疫苗和生物制药企业来说，更换供应商的成本极高，因此无血清培养基企业的顾客也具有粘性强的特点。
在国产替代水平上，中国市场发展的历史因素确实难以提高市场认知度，但随着质量体系的建立，我们将引进更先进的自动化技术、分析技术、过程控制，生产线设计超越美国标准，综合规模、成本、效率等诸多优势，也可以解决国产培养基推广问题 罗顺博士说。
