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关键词
药物；审查改革；优先审查；相关性审查；创新；科学管理体系
随着我国医药行业的快速发展，药品质量和标准不断提高，更好地满足了公众的需求。然而，与此同时，药品审批过程中存在的问题也日益突出。注册申请材料质量低、仿制药重复申请量大、部分仿制药质量与国际先进水平差距大、临床急需新药上市审批时间长，严重影响了药品创新的积极性。
为妥善解决这些问题，2015年8月，国务院发布了《关于改革药品和医疗器械评价审批制度的意见》，旨在解决药品注册申请积压问题，以问题为切入点，以提高质量为目标，提出解决药品注册申请积压问题、评价仿制药质量和疗效一致性、备案审查制度、开展临床试验验证、披露评价信息的要求。同时，为了促进产业转型升级和创新发展，鼓励以创新为核心，提出了优先审查、药品营销许可证持有人、适应症团队、项目管理、沟通和专家咨询委员会等改革措施。
2年10月，为进一步深化审批制度改革，中共中央、国务院办公厅印发了《关于深化审批制度改革，鼓励医药设备创新的意见》，提出了优化临床试验审批程序、接受境外临床试验数据、加快临床急需药品审批等改革措施。 支持稀有疾病治疗药物的研发，实施药物、药物原辅料和包装材料的相关审批。 审批制度改革已进入快车道。
以下重点介绍行业高度关注的几个方面，重点介绍国家药品监督管理局药品评价中心(CDE)根据上述文件开展的药品评价改革措施
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在提高评估效率和解决积压的
药物注册申请方面有着悠久的历史回顾过去十年，每5至6年或更长时间就有一批申请积压。经过分析，积压的主要原因有两个:①申报数量急剧增加随着制药业的迅速发展，申请数量也迅速增加，从1998年的每年3，000多份增加到现在的7，000份至8，000份。(2)审阅者太少改革前，考官人数一直保持在100人左右，这与行业发展极不相称。
为了解决注册申请的积压和提高审查效率，CDE根据文件44实施了一系列措施，包括加强审查项目管理、细化审查顺序、加强时限管理、成立专门小组、增加审查人员数量(CDE审查人员数量从改革前的约100人增加到约700人)、发布各级授权、修订审查要点、规范技术要求等。2016年，全年将审查12 068份登记申请。2017年，将审查和批准9，680份注册申请。2018年，9，796份注册申请得到审查和批准。截至9月30日，2019年完成了5 831项审查任务(其中1 293项附有补编)，排队等待审查的登记申请数量从2015年9月高峰时的近22 000份减少到4 153份。2019年，由于申请数量迅速增加以及根据审查要求启动的检查数量大幅增加，库存略有增加。过去五年的股票变化趋势见图1其中，库存数据包括生产现场待检品种和临床试验数据验证，除2015年峰值21144外，其他数据不包括毛发和补充品种。
2年1月至9月，CDE完成了6，018项药物审查任务，完成了5，831项审查和批准任务，平均完成率为92.41%。CDE首次连续9个月在时限内达到90%以上的完成率。2019年进出中心的任务见图2
CDE在解决登记申请积压方面取得了初步成就，但仍然存在一些问题，例如，根据审查需要启动的检查数量很大，这与核查能力不一致；目前，总体评审任务按时限完成率已达到90%以上，但每个评审序列按时限完成率还未达到90%以上。针对这些问题，CDE征询了业界的意见，并提出了下一步措施:①制定《药品评价中发起检查和检验的标准和程序》，将质量标准的审查推进到申报阶段；某些产品的现场检查将在批准后和上市前进行。检查和验证从串联变为并联(2)在确保总体任务达到90%以上并按时限进行评价的基础上，一致性评价，境外上市的临床紧急新药和90%以上的优先品种按时限进行评价
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实行优先评价制度，积极鼓励开发创新药物
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审查已在境外上市的临床紧急进口新药
2年6月20日，国务院常务委员会决定加快有序批准境外上市新药对于罕见疾病药物和一些严重威胁生命疾病的防治药物，可以简化上市要求，所有海外获得的研究资料都可以直接提交上市。监管机构将分别在3个月和6个月内完成上市。进口化学品的上市前注册检验将改为上市后监管抽样，这将不作为进口检验和放行的条件。
根据国务院常务委员会的要求，CDE在过去十年里主动整理了欧美日上市的437种新药。通过专家遴选和公众咨询，共确定了两批74种临床急需的境外上市新药，积极联系了74个生产企业品种，明确了申请程序和数据要求，建立了专门的评审渠道，设置了专门人员跟踪评审，加强了项目经理对评审人员的监督和与企业的沟通，缩短了评审时间，鼓励他们尽快在中国注册同时，CDE起草了《海外药物临床试验数据接收技术指南》、《临床急需海外新药审批程序》、《临床急需海外新药数据报告要求》等文件这些措施已经取得初步成果。截至2019年9月底，共申报35个品种，包括9种罕见疾病药物和3种儿童药物。22个品种已经获准上市或已经审查。13个品种正在接受技术审查，大大提高了药物的临床可及性。
目前，这项工作还存在一些问题:①一些跨国公司对其产品的全球上市有自己的商业计划，与欧洲、美国、日本等相比，它们在中国上市和注册的时间可能会推迟。(2)编制注册申请材料需要一定的时间(3)部分海外企业在中国注册上市动机不足接下来，CDE将进一步加强沟通，积极引导企业申报。对于已列入临床紧急境外新药名单的品种，在受理注册申请后，将直接纳入特殊渠道，加快审核速度，简化审核流程。
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优先审查
根据《关于改革药品和医疗器械审批制度的意见》的要求，原中国食品药品监督管理局(以下简称原国家食品药品监督管理局)发布了《关于解决药品注册申请积压问题的优先审查和批准意见》和《关于鼓励药品创新实施优先审查和批准的意见》，形成了以“优先审查和批准制度”为核心的加速审查政策与此同时，CDE正在积极研究选择优先品种进行审查，就任何问题咨询专家，并使整个过程公平、公开和公正。2015年12月，向社会公布了《临床急需儿童药物品种优先评价和批准基本原则》和第一批《优先评价和批准儿童药物注册申请表》。2015年12月1日，CDE开始接收申请人提交的纸质优先审查申请2016年2月开通了一个特殊的电子提交渠道
截至2019年9月30日，CDE已进行了934项药物优先审查，批准了注册申请，并对578项注册申请进行了技术审查。934个品种的注册申请被纳入优先审查程序，其分析见图3从图中可以看出，绝大多数(35%)新药具有临床价值。同时申报的品种占20%，儿童用药占11%，罕见疾病用药占7%
自开展优先审查以来，CDE制定了工作程序，完善了内部优先审查审批制度，从每月定期审查优先审查申请改为按需审查，大大提高了审查效率，有效确保了有临床价值的品种尽快纳入优先审查
，但是，如果我们想进一步加快优先审查，仍然存在一些问题。例如，(1)目前的优先审批范围太广，CDE承担的优先审批任务平均每年增加20%，造成拥堵问题。(2)由于进入优先审批渠道的注册申请过多，可能存在超过审批时限的风险下一步是将评估资源用于临床紧急需求，重点放在药物的可及性上。抓住修订《药品注册管理办法》的契机，设计优先审查制度，优化优先审查制度的适用范围、激励措施、终止要求、审查时限等要求，从突破性药品、有条件审查和审批、临床急需短缺药品、儿童新药、新疫苗等方面进行优先审查，集中有限资源解决临床急需药品使用问题同时，总结经验，完善优先评审流程，细化评审流程，加强适应症团队任务监管
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为开展一致性评价工作，提高仿制药质量
当前进展
2年8月，国务院发布《关于改革药品和医疗器械评价审批制度的意见》，要求按照与原研究药品质量和疗效相一致的原则，对已上市的仿制药进行分期分批评价。2015年，原国家食品药品监督管理局在中国食品药品监督管理局研究所(以下简称研究所)设立了仿制药质量和功效符合性评价办公室(以下简称符合性办公室)，开展符合性评价的准备工作。2016年2月6日，国务院办公厅发布《关于开展仿制药质量和疗效合格评价的意见》，提出通过合格评价提升医药行业整体水平，确保药品的安全性和有效性，促进产业升级和结构调整，增强国际竞争力2017年8月17日，原国家食品药品监督管理局召开一致性评估专题工作会议，将一致性办公室的全部工作、国家药典委员会牵头的参考制剂的选择、上市药品清单的制定移交给CDE。随后，CDE将重点放在以下任务上
(1)建立一致性评估程序2017年8月，原国家食品药品监督管理局发布《关于仿制药质量和疗效合格评定相关事项的公告》，明确了合格评定验收审查和检验的基本流程，确定了合格评定的正式验收时间自2017年9月8日起，CDE开始接受一致性评估申请截至2019年9月30日，CDE已收到988份口服固体制剂一致性评价申请(278个品种)，280份口服固体制剂申请(110个品种)通过一致性评价。
(2)列表药物组的制定2017年12月29日，CDE推出“中国上市药品目录”网站。通过仿制药质量和疗效一致性评价的药品列入《中国上市药品目录》
(3)促进参考制剂的选择和采购CDE整理形成了《289目录品种参考制剂基本信息表》，并在网站上发布。2019年3月25日，国家食品药品监督管理局发布《关于发布化学仿制药参比制剂选择和测定程序的公告》自一致性评估工作开展以来，截至2019年9月底，已正式发布了22批参考制剂目录，共有1899个产品规格，包括注射用参考制剂的402个产品规格(141个品种)
(4)整理289种基本药物品种及澄清评价方法CDE对289个基本药物品种逐一进行深入调查，科学区分不同情况，分别进行分类治疗和应用政策。2018年5月25日发布了《人体生物等效性试验品种豁免或简化》，涉及48 289个基本药物品种。2018年7月31日，CDE网站形成并公布了《289种基本药物目录国内特有品种评价建议》。该研究汇总了建议从基本药物目录中转出的289种基本药物目录和鼓励仿制的品种目录，并上报国家食品药品监督管理局。
(5)信息披露与沟通“仿制药一致性评价栏”将及时向公众开放，通过一致性评价的品种规格、企业研究报告和生物等效性试验数据将向公众公开。采取多种形式加强指导，通过咨询日、申请人窗口、邮件、电话和正式文件等形式进行咨询，回答申请人的疑问
(6)全面推进现场检查和检查工作组织技术评审专家参与现场检查，协助快速推进一致性评价的现场检查。
目前，一致性评价还存在一些问题。例如，只对口服固体制剂的一致性进行了评估，而注射一致性评估尚未正式展开。对于参比制剂选择中存在争议的品种，需要进一步研究完善参比制剂的选择原则。与一致性评估品种相关的新通用应用编程接口的应用需要补充信息，这影响了一致性评估品种的进度。
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未来方向
下一步，CDE将从以下几个方面改进一致性评估
(1)加强一致性评价研发全过程的服务与沟通:鼓励申请人在一致性评价研发全过程中就关键技术问题与CDE沟通，鼓励申请人邀请相关技术或验证机构及省局监管部门参与沟通，参与样品检验、验证和检验重大问题的讨论。对于未列入国家局发布的参比制剂名单的，申请人应在参比制剂申请平台上提交参比制剂遴选申请，CDE将在一定期限内给予明确答复。
(2)优化一致性评估程序:加强申请材料审查，提高申请材料质量制定并公布数据接受的详细清单，统一接受或拒绝的标准，并向公众公布未来的验证、检查和检验工作生物等效性备案完成后，申请人可选择在生物等效性试验完成后向当地省级监管部门提交监督检验和现场检验申请，并提前进行质量标准审查和样品检验。相关材料可作为审核的支持依据。优化审核流程，降低薪酬在专业评审阶段，可以对问题、证明文件等无需相关测试就能回答的材料发出“专业评审询证函”，从而降低了发放和补充率。据统计，已完成一致性评价的品种中，13%不需要补充，78%补充一次，7%补充两次，明显低于其他品种。
(3)加强基于风险的技术审查，提高结论率:对于“处方流程”不变的产品，基于BE等效性，具有多年临床用药安全基础，只要质量标准得到提高，一般问题可能要求申请人在评价通过后的期限内继续提高。对于其他研究，一般要求申请人在批准文件规定的期限内完成相关工作。不符合关键问题要求的申请不予批准，如不能证明与原产品生物等效、产品质量低于参比制剂、批次不符合要求等。鼓励申请人使用批准用于所列制剂的原包装和辅助包装(注册平台标记为a)，并且不要尽可能多地更换原包装和辅助包装
(4)设立专门的项目经理:设立专门的一致性评价品种项目经理，全面协调各部门的整体一致性评价工作
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在实施临床默示许可系统
之前坚持沟通。为了鼓励创新，缩短与发达国家的时间差,《关于深化药品和医疗器械审批制度改革以鼓励创新的意见》指出，应优化临床试验审批流程。在临床试验申请被受理后的一定时间内，药品监督管理部门应视为同意，不提出任何否定或质疑意见，注册申请人可根据提交的方案进行临床试验。
2年7月27日，国家食品药品监督管理局发布《关于调整药物临床试验审批程序的公告》，规定临床审查时限为60天自实施以来，临床评估的速度从平均16个月缩短到现在的60天。CDE还起草了《药品检验中心临床试验默示许可工作程序》，加强临床试验前的沟通和沟通，以尽可能解决报告前临床试验计划数据的问题。我们设计了“临床试验通知”和“暂停临床试验通知”等。完成临床试验默示许可制度的建设。我们还在外部网络中设置了“临床试验查询通知”栏，随时更新。澄清了临床试验通知更正的工作流程和要求。
|从1992年1月至9月，019年，CDE在默示许可下进行了794项临床试验申请。完成871项临床试验申请审查和默示许可，其中默示许可766项(含94项原料药)，暂停64项(含7项原料药)，企业自愿撤销27项(含2项原料药)目前，申请人与CDE的沟通还存在一些问题，还有一些措施需要进一步细化:①沟通在早期阶段的作用没有得到充分发挥，如指导申请人的研发、提高申请质量等。(2)数据核实、年报报送、勘误处理、电子印章系统建设等具体措施尚未落实。作为回应，CDE将进一步加强与申请人的沟通。完善临床试验默示许可工作程序及相关制度建设；根据临床试验通知勘误表的工作流程，起草系统建设计划，并尽快完成申请人窗口中“临床试验通知勘误表栏”的系统建设；与信息中心协商，尽快完成电子印章管理系统的建设
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优化审查流程，推进原辅料和制剂联合审查审批制度
2017年，原食品药品监督管理局发布《关于药品制剂所用原料、药品辅料和包装材料注册及相关审批事项的公告》；2019年，国家食品药品监督管理局发布《关于进一步完善相关药品审评审批和监督工作的公告》，进一步优化原辅包装审评流程，提高审评效率CDE制定了原辅包装和制剂联合审批工作流程，启动了原辅包装注册和信息公示平台，并连接了技术审查系统，确保原辅包装任务顺利进行。
截至2019年9月30日，已有3547份原料药在原辅包装注册信息公示平台上注册，983份已通过技术审查。注册药用辅料有1825种，其中174种已通过技术鉴定。4652件药品包装材料已注册，449件通过技术评估。共有10，024项登记信息通过了对1，606项的技术审查。
但是，在《关于进一步完善相关药品审评审批和监管问题的公告》发布后，现有的原辅包装注册平台和审评体系仍然不能满足具体操作层面的需要，需要进一步完善。CDE将继续完善原辅包装登记信息系统，完善操作程序，加强对企业原辅包装登记的指导。加强内部沟通和交流，听取各界意见和建议，修订和完善药品审评审批程序，组织内部和外部人员的培训和解释。
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详细工作程序，继续推进《中国上市药品目录》工作。1992年12月19日，原国家食品药品监督管理局发布了《关于发布中国上市药品目录的公告》，明确了列入经批准上市的创新药品、改良新药、新注册并按化学品分类的仿制药、质量和疗效一致性评价药品的具体信息为了更好地推广《中国上市药品目录》，CDE成立了专门小组，就目录框架和CDE网站首批上市品种征求公众意见，并与《关于发布中国上市药品目录的公告》同时推出了中国上市药品目录数据库同时，CDE制定了内部上市原则和程序，以确保工作顺利进行。
从《中国上市药品目录》发布到2019年9月30日，已有873种药品被列入《中国上市药品目录》(根据产品法规)其中，进口原研究药物383种，质量和疗效一致性评价合格药物268种，化学药品新注册分类批准仿制药92种，创新药物21种，其他药物109种列表药物见图4
在实施《关于发布〈中国上市药品目录〉的公告》过程中，目前没有办法将企业申请与合格评定品种相关的新的审批规范纳入目录。同时，结合《药品注册管理办法》的修订，目录收集的工作程序和原则需要进一步完善和公开。下一步，CDE将继续优化完善《中国上市药品目录》的收集原则。探索建立上市药品目录动态调整机制和信息变更工作机制等。
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提高服务意识和加强与申请人的沟通
沟通系统是本轮改革的主要措施。以前的咨询和班级培训都解决了一些常见的问题。然而，在创新的过程中，往往会有一些新的困难和问题无法用这种方式解决。因此，CDE从咨询转向解决常见问题，再转向个性化的一对一服务，以满足创新的需求。2016年6月，原国家食品药品监督管理局发布公告第94号《药品研发与技术审评交流管理办法(试行)》经过一段时间的试用，沟通内容得到进一步完善，三种会议类型得到标准化。一类会议:解决药物临床试验中遇到的重大安全问题和突破性治疗药物研发中的重大技术问题的会议第二类会议:为药物研发关键阶段召开的会议，主要包括新药临床试验的申请前会议、新药第二阶段临床试验/第三阶段临床试验的启动前会议、新药上市的申请前会议以及风险评估和控制会议。第三类会议:第一类和第二类会议以外的会议
2年10月和018年，国家食品药品监督管理局发布公告第74号《药品研发与技术评价交流管理办法》新方法增加了“沟通中形成的共识可以作为研究、开发和评估的重要基础”；会议形式有所增加，可以申请电话会议和视频会议，方便申请人。沟通和交流会议的范围已扩大到包括创新药物、改良新药、生物相似药物、复杂仿制药和合格评定药物。沟通阶段的数量有所增加，涵盖了药物研发和评价的所有阶段。可以滚动提交会议材料；时限要求进一步细化:申请应在3天内送达指示组，指示组应在10天内通知项目经理是否开会，确认后5天内反馈申请人等。
CDE也对信息系统做了一些改进2018年8月，发布了新版沟通交流会议申请系统:完善了预约咨询申请表的内容；增加了申请人实时了解会议申请审核过程的功能。此外，CDE优化了一般技术问题的咨询程序:进一步将咨询分为技术和非技术问题，申请人在提交问题时可以作出初步区分；对于技术问题，按原时限15天处理，对于非技术问题，缩短处理时限至10天；公布网络咨询问题处理环节的状态信息通过上述措施，CDE进一步提高了服务能力。仅2019年1月至9月，CDE就进行了316次面对面的咨询，回答了申请人提交的11，188个咨询问题。通过沟通，我们也发现了一些问题，比如:沟通会前准备不足；沟通时间过长会影响其他申请人的会议安排；咨询电话回复率不高，技术咨询问题的回答过于“原则性”，没有正式的沟通渠道进行审核、发布和补充，沟通交流会议的处理效率不高等。在这方面，CDE将丰富沟通渠道，形成多渠道、多层次的沟通模式，包括沟通会议、在线平台咨询、电话咨询、电子邮件咨询和现场咨询。增加面对面咨询，在CDE开设咨询窗口，协调整个中心的力量，每周三个半天进行咨询。将交流会议时间控制在60~90分钟，以缩短排队时间
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优化评审审批流程和构建以药物评审流程为导向的科学管理体系
评审改革已经进行了4年多。这是一项艰巨而长期的任务，需要长期努力。审查人员的数量需要增加，审查人员的结构需要调整。
2019年，CDE着手优化审批流程，建立以药品审批流程为导向的科学管理体系，成立流程建设领导小组，梳理出五个问题:①审批机制中审批制度改革措施实施中存在的问题，研究审批机制存在哪些不足；(2)检查和纠正廉政建设中的问题；(3)局领导对药品评价工作的指示，如评价过程中存在的问题等。；(4)企业投诉举报常见问题；⑤沟通和论坛中反映的常见问题针对受理、任务分配、专业评审、综合评审、专家咨询、沟通、补充信息和检查/检查等八个环节，成立了八个研究工作组开展专题研究，旨在探讨评审制度改革中存在的问题及如何完善。在
科学管理体系建设中，CDE针对存在的问题，全面梳理了审批制度改革的难点、行业和申请人反映的问题，并提出了有针对性的改革措施。共发现发行补充标准、检查启动条件、评价标准一致性、评价时限等8个子课题45个风险问题。科学管理体系建设注重过程导向，将各子系统细化到最低限度，形成“一图一表一程序”，即“评审流程图”、“科学管理评审清单”和“评审标准操作程序”。共完善了93个小程序，提出了114项任务标准、90项改革措施和228项确保遵守的措施。研究工作于9月初完成，CDE将在下一步实施每一个环节。希望通过以过程为导向的管理体系建设，不断满足审批改革的要求，提高大家的满意度。
药品审批制度改革任重道远。CDE肯定会增强对改革的信心。不要忘记你的首创精神将牢记其保护和促进公众健康的使命，并继续在药物审查中谱写新的篇章。
作者简介< br>
孔繁普，研究生，国家药品监督管理局药品审评中心主任专业方向:
药品审评、批准和监督来源/
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