天然微生物，谭旭/周峰/吴云涛合作发现新的人类抗艾滋病病毒蛋白

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艾滋病是一种由艾滋病病毒感染者引起的非常有害的传染病艾滋病毒攻击人类免疫系统，不断破坏患者体内的CD4阳性T淋巴细胞，使患者失去免疫功能免疫力极低的病人容易并发各种疾病，最终导致死亡。现有的联合治疗药物(鸡尾酒疗法)能在很大程度上缓解患者的症状，但不能治愈疾病，长期给药存在耐药性风险。研究艾滋病毒和宿主细胞之间的相互作用可能为抗艾滋病毒药物提供新的靶点。

近十年来，科学家在病毒宿主细胞中发现了几种被称为限制因子的抗病毒蛋白。干扰素可诱导这些蛋白质高度表达，进而诱导天然抗病毒免疫并抑制病毒生命周期不同阶段的病毒复制[1]这些限制因子包括APOBEC3蛋白家族[2号、特提斯林[3号、4号、IFITM蛋白家族[5号、SERINC蛋白家族等。[6]“一尺高于道，一尺高于魔”，艾滋病病毒进化出了相应的拮抗机制，几乎每一个限制因子都可以被艾滋病病毒的辅助蛋白特异性拮抗例如，APOBEC3G被Vif蛋白降解，而特提斯林被Vpu蛋白降解。通过降解这些限制因素，病毒巧妙地避开了自然免疫系统，最终成功感染细胞并完成复制。因此，挖掘新的宿主限制因子，研究病毒与它们之间的相互作用，一方面有助于进一步了解病毒的复制过程和发病机制，另一方面为新药研发提供新的靶点和理论支持。

2 019年3月4日，清华大学药学院谭旭研究组、美国生物医学科学研究所周峰研究组和美国乔治梅森大学吴云涛研究组在《自然微生物学》杂志上发表了题为“HIV-1感染人CD4+T细胞识别因子PSGL-1作为一种艾滋病毒限制因子的蛋白质组学图谱”的研究结果。本研究通过高灵敏度和深度覆盖的蛋白质谱技术和病毒学研究，在人类细胞中发现了一种新的抗艾滋病病毒蛋白psgl-1(p-选择素格隆霉素连接蛋白1)。该蛋白具有多种抗病毒功能，包括抑制病毒DNA复制和抑制新一轮新生病毒颗粒感染。艾滋病毒通过其辅助蛋白Vpu结合PSGL-1，并促进PSGL-1的降解，从而逃避PSGL-1的抗病毒功能同时，Vpu和PSGL-1结合抑制剂的研究有可能提供新的抗艾滋病药物。

由于人类免疫缺陷病毒感染细胞，可劫持细胞内一些重要的蛋白质降解途径，并大规模影响宿主细胞内蛋白质的稳定性，因此，仅通过第二代测序获得转录组变化，很难全面反映感染过程中人类免疫缺陷病毒与宿主细胞之间的相互抑制关系。研究人员使用高灵敏的蛋白质质谱技术，比较了艾滋病毒感染前后初级CD4+ T细胞的细胞蛋白质水平。在鉴定的14，000多种蛋白质中，近1，000种蛋白质被发现有显著变化。然后，通过与其他数据库的比较，特别是与人类高度进化的基因列表的比较，筛选出一种在人类免疫缺陷病毒感染中具有未知功能的蛋白质——PSGL-1先前的研究表明，PSGL-1存在于白细胞膜上，可以调节白细胞的运动。当体内发生炎症反应时，PSGL-1可以减慢白细胞的运动速度，最终粘附在炎症反应部位，从而保持身体的稳定状态[7]2016年，一项研究发现，PSGL-1可以调节免疫反应[8]

在这项最新研究中，研究人员发现，高水平的PSGL-1可以抑制病毒感染前的DNA合成更重要的是，当新产生的病毒被释放时，PSGL-1可以被包裹在释放的病毒中，从而进一步和更强有力地抑制新一轮的病毒感染(见下文)研究人员进一步发现，PSGL-1能显著降低感染病毒后的蛋白质水平然后他们发现艾滋病病毒辅助蛋白Vpu通过在体内募集泛素连接酶复合物而特异性结合并降解PSGL-1进一步的研究将揭示Vpu与PSGL-1结合的分子机制，为相应抑制剂分子的开发提供基础。

同时，PSGL-1，像许多已知的抗艾滋病病毒蛋白一样，也可以被干扰素激活实验证明PSGL-1可以被2型干扰素在活化的CD4 T细胞中特异性诱导和表达干扰素2型本身具有抗病毒功能。当研究人员在细胞中敲低PSGL-1时，2型干扰素的抗病毒功能大大降低这表明PSGL-1是2型干扰素抗病毒功能的主要效应分子，是人体天然抗病毒免疫的重要组成部分。

综上所述，本研究通过高灵敏度蛋白质组学首次发现并证明PSGL-1是一种具有新抗病毒机制的抗艾滋病病毒蛋白，证实了艾滋病病毒确实可以通过Vpu募集泛素酶复合物来降解PSGL-1并逃离人体自然免疫系统抑制Vpu对PSGL-1的拮抗作用有望成为抗艾滋病药物开发的新方向

据报道，本文第一作者是清华大学药学院博士生刘英，第二作者是梅森大学访问学者傅·。谭旭、周峰和吴云涛是来文的共同作者。

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制版人:紫阳

引用

1。艾滋病毒的限制因素和规避机制。《医学冷泉港透视》，2012年，第2卷(5期):a006940-a006940。< br>

2。维夫从HIV-1病毒粒子中物种特异性排除APOBEC3G。单元格，2003，114(1):0-31.

3。特提斯林通过直接将病毒粒子束缚到细胞上来抑制HIV-1释放。单元格，2009，139(3):0-511.

4。HIV-1 Vpu抑制逆转录病毒释放并与之对抗。自然，2008，451(7177):425-430.

5。卢杰，潘青，荣立，等。IFITM蛋白抑制HIV-1病毒感染。病毒学杂志，2011，85(5):2126-2137.

6。宇佐美，吴勇，海因里希·戈廷格。系列3和系列5限制HIV-1的传染性，并被Nef抵消。自然，2015，526(7572):218-223.

7。PSGL-1参与E-选择素介导的祖细胞向骨髓的归巢:E-选择素配体和α4整合素之间合作的证据。血液，2003，102(6):2060.

8。蒂诺科，卡雷特，巴拉扎，等。psgl-1是一种促进t细胞衰竭的免疫检查点调节剂。unity，2016，44 (5): 1190-1203.

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