复旦大学发现新的遗传病“卵细胞死亡”，揭示女性不孕的新原因

不久前，国际顶级学术期刊《科学》的附属杂志《科学转化医学》发表了复旦大学桑青、王乐妍团队和上海交通大学医学院附属第九人民医院生殖中心邝延平团队的最新研究成果“阿潘尼辛1通道病导致人类卵母细胞死亡”。

首次发现一种新的临床疾病，并将其命名为“卵细胞死亡”在四个独立的家族中，在细胞连接蛋白家族成员PANX1中发现了不同的突变。通过细胞水平、非洲爪蟾卵、小鼠模型等角度，深入揭示了其发病机制:突变通过影响蛋白质糖基化、激活通道和加速三磷酸腺苷释放而引起表型，从而证明“卵死亡”是一种全新的孟德尔遗传性疾病和糖基化疾病，也是第一种PANX家族成员异常的离子通道疾病。

副研究员桑青、王乐妍教授和邝延平教授是本文的通讯作者。复旦大学博士生博士、西北妇儿医院石教授、复旦大学附属妇产科医院孙教授、上海市第九医院生殖中心博士为合著者。

panxins和连接蛋白家族是形成细胞间连接的重要离子通道。它们控制的信号通路在细胞的正常生理功能中起着关键作用。连接蛋白(Cx)家族由21个成员组成，其中一些成员被发现通过突变导致许多疾病。

Pannexin(PANX)家族由三个成员PANX1、2和3组成到目前为止，还没有发现由于这三个成员的突变而导致的疾病。

PANX1于2003年克隆。在接下来的十年里，大量的研究报告表明，它与炎症、感染、缺血等生理和病理过程有关。然而，没有关于由PANX1突变引起的人类疾病的报道。PANX1基因敲除小鼠是可育的，其他器官没有异常。这些证据似乎表明PANX1并不重要这项

的研究首次发现了一种以前从未报道过的新的临床表型，导致女性不孕和试管婴儿的反复失败:一些患者的卵子在受精后一段时间或一段时间内被取出并放置在体外，导致退化和细胞凋亡，这被称为“卵子死亡”

在四个独立的家系中发现了不同的突变，证实了该表型符合孟德尔显性遗传特征，证明了卵死亡是一种新的孟德尔显性遗传。

PANX1是一种糖基化蛋白质。随后，在细胞和卵子中进行的一系列功能实验证明，突变将改变PANX1的糖基化模式。糖基化模式的改变与疾病密切相关，表明鸡蛋死亡也是一种新的糖基化疾病。

小鼠卵和非洲爪蟾卵体外研究表明，突变导致PANX1通道异常激活，加速卵内三磷酸腺苷释放，导致疾病四个PANX1基因敲入突变小鼠的生育力正常，没有明显的表型。随后，发现人卵中PANX1的表达显著高于小鼠卵，这可能是突变小鼠没有表型的原因。

进一步开发了在卵中特异表达的野生型和突变型PANX1过表达小鼠模型小鼠模型显示不育，并准确模拟了卵子死亡的表型。

总的来说，这项研究发现了新的孟德尔遗传性疾病、糖基化疾病和离子通道疾病——卵子死亡。揭示了由PANX1突变引起的疾病的发生，阐明了其发病机制。同时，也为深入研究PANX1的病理功能提供了第一个大鼠模型。

图1:1:PANX 1突变位点

的分布和功能机制研究复旦大学的桑青和王乐妍团队近年来一直关注人类早期生殖异常的遗传基础，并先后在英国医学杂志(2016)、科学翻译医学杂志(2019)、美国医学杂志(2016、2017、2018)等顶级期刊上发表了5篇重磅论文。

在此过程中先后发现了两种全新的孟德尔遗传性疾病和五种新的致病基因，并阐明了一些基因的作用机制扩大对人类孟德尔病的认识；它揭示了大量以前未知的新基因隐藏在人类卵子和早期胚胎的发育过程中。同时，也为相关患者的遗传咨询和辅助生殖的精确医学实践奠定了基础。低于

的是五篇论文

GV期阻滞(AJHG，2017)

M1期阻滞(NEJM，2016)

受精障碍(

AJHG

，2018)

卵子死亡(Science Transl Med，2019)