NEJM：神经纤维瘤药物治疗实验研究

神经纤维瘤病是常染色体显性遗传病。NF1其致病基因位于常染色体17q11.2。在发病者，此染色体位点缺失，致使患病者不能产生相应的蛋白-神经纤维瘤蛋白。神经纤维瘤蛋白是一种肿瘤抑制因子，通过加快降低原癌基因p21-ras（在细胞内有丝分裂信号转导系统中起主要作用）的活性从而减缓细胞增殖。NF2致病基因定位于常染色体22q11.2。患病者此基因位点缺失，致使患者体内不能产生雪旺氏细胞瘤蛋白。该蛋白是否是抑癌基因及其作用机制目前尚不清楚。但它可能在细胞周期的运行、细胞内及细胞外信号转到系统中起作用。

近期，《新英格兰医学杂志》在线发表了一篇关于司美替尼治疗无法手术治疗神经纤维瘤儿童的研究文章。

研究指出，神经纤维瘤病1型是一种常染色体显性遗传病，以多种进行性肿瘤和非肿瘤表现为特征，治疗选择有限。在该病患者中，鸟苷三磷酸酶激活蛋白神经纤维蛋白的功能障碍导致RAS通路过度激活。因此，用丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）抑制RAS通路是一种合理的治疗方法，在1型神经纤维瘤病的临床前模型中已获得成功。丛状神经纤维瘤是一种组织学上良性的周围神经鞘肿瘤，在50%的人中发生神经纤维瘤病1型，可引起严重并发症。

研究对患有神经纤维瘤病1型且无法手术治疗的患儿给予口服塞伦替尼剂量为25毫克/平方米，每天两次口，连续给药（28天周期）。并且至少每四个周期进行一次磁共振容积成像和临床结果评估（疼痛、生活质量、缺陷和功能）。儿童对肿瘤疼痛强度的评分从0分（无疼痛）到10分（可想象的最严重疼痛）。

从2015年8月至2016年8月，共有50名儿童纳入研究，中位年龄10.2岁，最常见的神经纤维瘤相关症状是体态消瘦（44例）、运动功能障碍（33例）和疼痛（26例）。截至2019年3月29日，共有35名患者（70%）确认病情有所缓解，其中28名患者持续缓解（持续≥1年）。治疗1年后，儿童报告的肿瘤疼痛强度评分平均下降2分，被认为是有临床意义的改善。此外，在儿童报告和父母报告的日常功能（分别为38%和50%）和总体健康相关生活质量（分别为48%和58%）以及力量（56%患者）和活动范围（38%患者）的功能结果中，疼痛的干预也有临床意义的改善。有5名患者因可能与司美替尼有关的毒性作用而停止治疗，6名患者病情恶化。最常见的毒性反应是恶心、呕吐或腹泻；肌酸磷酸激酶水平无症状升高；痤疮样皮疹；和甲沟炎。

总的来说，本试验中的肿瘤缩小和缺乏进展与NCI自然史研究的结果形成鲜明对比，NCI自然史研究中大多数患者有疾病进展，在匹配的观察期内没有任何患者的缩小超过20%。这些结果也不同于以往的临床试验，这些试验涉及进行性丛状神经纤维瘤患者，其中体积减少至少20%是罕见的。

在目前的试验中，selumetinib的毒性作用与之前报道的相似，包括肌酸磷酸激酶水平无症状升高、胃肠道症状、甲沟炎和皮疹。未发现不可逆或累积的毒性作用，心脏射血分数未降低，导致剂量中断或视网膜浆液性脱离。作为本试验的一部分，长期安全性评估正在进行中。

此次试验存在一定的局限性，除了疼痛干扰指数和视力测量外，其他使用的结果测量还没有对1型神经纤维瘤病的人群进行验证。我们也没有发现神经纤维瘤大小的变化与患者报告的结果或功能反应之间的直接关系。这种关系可能受到多种因素的影响，包括神经纤维瘤的位置、生长速度和神经纤维瘤相关疼痛的程度。即使是小肿瘤（如眼眶肿瘤）也会导致相当大的症状，因此即使在基线检查时，神经纤维瘤的体积与症状的程度也没有直接关系。类似地，即使是体积的小幅度减少也会在某些情况下产生益处（例如，脊髓压迫患者）。此外，事实上，大多数患者的神经纤维瘤体积有所减少，很少有患者的体积增加，这使得建立任何相关的统计具有挑战性。

相关问题仍需进一步实施研究。

参看文献：

1. Selumetinib in Children with Inoperable Plexiform Neurofibromas

2. Association of plexiform neurofibroma volume changes anddevelopment of clinical morbidities in neurofibromatosis 1

3. Activity of selumetinib in neurofibromatosis type 1–relatedplexiform neurofibromas

点个「在看」☟☟

2020 年的愿望一定都实现