公开课丨张博恒教授：肿瘤非劣效临床研究

编者按

非劣效试验是评估药物、器械、生物制剂和其他疗法的疗效的重要工具之一。在肝癌领域，REFLECT研究的成功使得非劣效研究受到进一步关注。那么，什么是非劣效临床研究？与优效研究相比有哪些不同？研究中的非劣界值该如何确定？结果该如何解读？非劣效临床研究的结果是否具有临床指导意义？带着这些问题，本期小编邀请到复旦大学附属中山医院厦门医院张博恒教授为我们解疑答惑。

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随机对照试验（RCT）是评估抗肿瘤新药的金标准，在 RCT试验中可以证明新的干预措施较现有标准治疗方案能否为患者带来更好的临床结局[1]。在评价临床试验的疗效时，常用的假设检验有非劣效性试验（Non-inferiority trial）、等效性试验（Equivalence trial）和优效性试验（Superiority trial）。非劣效试验通过预先设定的非劣效界值论证新疗法的疗效不低于标准疗法，已成为评估药物、器械、生物制剂和其他疗法的重要工具之一[2]。

为什么在肝癌领域开展非劣效性试验？

肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）是一种常见的恶性肿瘤，中国肝癌患者占全球55%左右。大部分肝癌被确诊时已经处于中晚期而失去手术切除的机会；而早期肝癌，根治性切除术后仍有很高的复发率而致疾病进展，所以无法手术切除肝癌的系统治疗是肝癌治疗的一个重点内容，索拉非尼是进展期肝癌的一线治疗。自2007年索拉非尼上市以后，肝细胞癌的药物研发一度陷入窘境，多个靶向新药在II期研究中获得较好的数据，但在III期临床中都以失败而告终。

2018年，非劣效REFLECT研究带来了新的突破。REFLECT研究是一项全球多中心、随机、开放性、III期非劣效性研究，头对头比较仑伐替尼和索拉非尼的疗效和安全性。研究纳入954例既往未接受过全身系统治疗的、不可手术切除晚期HCC患者，患者按1:1比例随机分配至仑伐替尼组（n=478）或索拉非尼组（n=476）。结果显示，仑伐替尼组患者的中位生存期（mOS）为13.6个月，索拉非尼组患者的mOS为12.3个月，研究达到非劣效终点 [风险比(HR)=0.92，95%CI：0.79-1.06]。REFLECT研究的成功使得非劣效研究受到进一步关注。

何谓非劣效临床研究，它与优效研究相比有哪些不同？

优效性试验设计容易理解，即证实新的治疗是否优于既有的标准治疗。但随着医学的快速发展，在有效治疗的基础上，进一步证明某种新疗法的疗效显著优于现有的标准治疗通常是非常难的，特别是当技术上没有大的突破时。同时，基于伦理学的考虑，选取安慰剂对照的优效性试验设计难以实施，一般需要选择阳性药物或标准治疗来做对照^[3]。因此，目前国际上通常采用一种更为变通的试验设计——非劣效试验设计。设计非劣效性试验的初衷是寻找一个好的替代疗法（与既有的标准疗法有相似疗效，并存在某些其他优势，如更易于使用、微创、安全、经济等）。在一定条件下，非劣效性试验还可向优效性试验转换。设计非劣效试验要谨慎选择阳性对照组，合理确定非劣效界值，准确估计样本量等^[3]。与优效性试验相比，非劣效性试验通常需要更大的样本量，并且需要考虑临床试验结果的可重现性。此外，后续治疗可能干扰各种非劣效性分析^[4]

研究中的非劣界值该如何确定？

非劣效结论具有两层含义：1）试验药的疗效优于安慰剂（间接推论试验药物的有效性）；2）试验药的疗效若是较阳性对照差，其差值仍在临床上可接受的最大范围（界值）内，并且应当小于阳性对照的优效性试验所观察到的差异。

如何确定非劣效性试验中的判定界值目前尚无公认的客观标准，通常由统计专家、临床专家共同决策。例如，REFLECT研究中的非劣效性界值（HR为1.08 ）是基于SHARP^[5]试验和Oriental试验^[6]数据来判定。在SHARP试验中，索拉非尼与安慰剂相比的HR估计值（95%CI）为 0.69（0.55，0.87）；在Oriental试验中，索拉非尼与安慰剂相比的HR估计值（95%CI）为 0.68（0.50，0.93）。根据Parmar等提出的荟萃分析法^[7]，合并HR及双侧95%CI为0.6865（0.5709，0.8255）。采用Rothmann等描述的对数HR的95%CI下限法^[8]，计算得出与保留60%索拉非尼治疗效果对应的非劣效性界值为1.08。无独有偶，2013年BRISK-FL研究也用了这个界值水平^[9]

非劣研究的结果该如何解读？

当一项临床研究得到非劣效的研究结果时，我们应该考虑的问题是，比如：新疗法是否有潜在获益的证据，试验的把握度是否充足，主要结局是否恰当（或者被准确定义）？所选择人群、治疗方案是否合理？非劣效性的结论有价值吗？亚组分析是否发现阳性信号^[10]？

以REFLECT研究为例，研究结论是仑伐替尼OS非劣于索拉非尼，但具体数据上仑伐替尼组略优（13.6个月vs. 12.3个月；HR：0.92，95%CI：0.79-1.06），意味着仑伐替尼较索拉非尼降低了8%的死亡风险。同时，在其他终点指标PFS、TTP、ORR上，仑伐替尼有更出色的表现。目前在临床上，HCC患者接受仑伐替尼治疗后可以很快观察到疗效，如AFP下降、肿瘤的坏死等。这些疗效给患者和医生都带来了很大的希望和信心。

另外，在确定非劣效界值时，设定保留“60%索拉非尼的疗效”, 意为即使仑伐替尼的生存获益只有索拉非尼的60%，在临床上也是可以接受的，而不应错误解读为仑伐替尼只有索拉非尼疗效的60%。

非劣效临床研究的结果是否具有临床指导意义？

REFLECT研究方案是临床学家、统计学家等共同确认的，包括界值设定得到业内的认可，其方案和结果都得到了 FDA、NMPA 等监管机构认可，2019 ASCO GI、2019 EASL会议上公布的仑伐替尼真实世界研究也证实了其临床获益^[12,13]。从REFLECT研究中可以看到，合理设计和开展的非劣效研究对新药研发具有重大的临床意义^[2]。当然，进一步的真实世界研究将为临床用药和安全性管理提供更多参考依据。

对于临床医生来说，需要科学地理解、分析临床研究结果，从而为患者制定最优化的治疗方案；同时在临床实践中，逐步摸索、累积更多的临床经验，最终造福患者。

参考文献（可上下滑动查看）

1. Gyawali B, Kesselheim AS. US Food and Drug Administration Approval of New Drugs Based on Noninferiority Trials in Oncology: A Dangerous Precedent? JAMA Oncol. 2019;5(5):607–608. doi:10.1001/jamaoncol.2019.0093.

2. Mauri L, D’Agostino Sr R B. Challenges in the design and interpretation of noninferiority trials[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 377(14): 1357-1367.

3. 黄耀华等，认识非劣效试验设计，中国循环杂志 2013 年 8 月 第 28 卷 第 4 期（总第182 期）.

4. 国家药品审评中心，抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则（2012-5-15 日颁布）.

5.Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al.Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2008 Jul 24;359(4):378-90.

6. Cheng AL,?Guan Z, Chen Z, et al.Efficacy and safety of sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma according to baseline status: subset analyses of the phase III Sorafenib Asia-Pacific trial. Eur J Cancer. 2012 Jul;48(10):1452-65.

7. Parmar MK, Torri V, Stewart L. Extracting summary statistics to perform meta-analyses of the published literature for survival endpoints. Statistics in Medicine,1998 Dec 30;17(24):2815-34.

8. Rothmann M, Li N, Chen G, et al.Design and analysis of non-inferiority mortality trials in oncology，Statistics in Medicine，2003;22:239-264.

9. Johnson P J, Qin S, Park J W, et al. Brivanib versus sorafenib as first-line therapy in patients with unresectable, advanced hepatocellular carcinoma: results from the randomized phase III BRISK-FL study[J]. J Clin Oncol, 2013, 31(28): 3517-3524.

10. Pocock S J, Stone G W. The primary outcome fails—what next?[J]. New England Journal of Medicine, 2016, 375(9): 861-870.

11. Kudo M, Finn R S, Qin S, et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial[J]. The Lancet, 2018, 391(10126): 1163-1173.

12. Kaoru Tsuchiya, Masayuki Kurosaki, et al. A nationwide multicenter study in patients with unresectable hepatocellular carcinoma treated with lenvatinib in real world practice in Japan. Journal of Clinical Oncology 2019 37:4_suppl, 364-364.

13. Kaoru Tsuchiya, Masayuki Kurosaki, et al. Early experience with lenvatinib for the treatment of advancedhepatocellular carcinoma in real world practice in Japan, 2019EASL.

专家简介

张博恒

医学博士，主任医师，博士生导师

◆复旦中山厦门医院副院长，综合介入手术治疗平台主任兼肝肿瘤内科执行主任

◆中华医学会临床流行病学和循证医学专业委员会常委

◆中国医师协会循证医学专业委员会副主任委员

◆中国医院协会医院图书情报专业委员会副主任委员

◆上海市肝癌防治协作组组长

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